达格列净联合限制热量饮食对2型糖尿病患者实现44%缓解

Yuejun Liu , Ying Chen , Xiaoying Li ,et.al;

PMID: 39843169 [IF=93.6]

【主要发现】

与单独限制卡路里相比，达格列净加常规卡路里限制方案在超重或肥胖的2型糖尿病患者中实现了更高的糖尿病缓解率.

【研究背景】

2 型糖尿病（T2DM）是全球公共卫生挑战，影响4.22亿成年人。研究表明，早期T2DM可通过强化体重管理逆转。DiRECT试验中，糖尿病≤6年的患者通过饮食干预（平均减重10%）实现46%的缓解率（HbA1c<6.5%且停药≥2个月）。然而，极低能量饮食在临床实践中推广困难。减肥手术虽可缓解60-70%患者的糖尿病，但成本高且存在手术风险，应用受限。

SGLT-2抑制剂（如达格列净）通过抑制肾脏葡萄糖重吸收（每日排泄70-80g葡萄糖，热量损失280-320kcal），使T2DM患者减重2-3kg。其减重效果因食欲代偿性增强而受限，但可通过热量限制克服。该研究假设：达格列净联合热量限制可能比单一干预诱导更强的能量不足，从而更有效改善高血糖并实现糖尿病缓解，且具有普适性。

【研究方法】

1.研究设计与受试者

本研究为一项在中国16个中心开展的多中心、双盲、随机、安慰剂对照临床试验。纳入标准：年龄20-70岁，BMI>25，2型糖尿病病程≤6年，HbA1c 6.5%-10%（未用药）或≤10%（服用二甲双胍）。排除标准包括严重心脑血管疾病、近期急性并发症、使用非二甲双胍降糖药、近期体重显著变化、减肥手术史等。

2.干预方案

随机化：按1:1比例分配至达格列净（10mg/天）或安慰剂组，为期12个月，根据基线二甲双胍使用分层。

饮食管理：所有受试者接受热量限制（每日亏空500-750kcal，脂肪<35%，蛋白质>15%），前3个月辅以蛋白奶昔，全程提供饮食咨询。

停药标准：达到正常血糖（空腹血糖<110mg/dL且HbA1c<6.5%）持续2个月后逐步停用药物。

3.结局评估

主要结局：12个月时糖尿病缓解率（HbA1c<6.5%且空腹血糖<126mg/dL，停药≥2个月）

次要结局：体重、代谢指标（血压、血脂、HOMA-IR等）、体成分及生活质量（SF-12）变化。

4.统计方法

样本量：328例（每组164例，把握度80%，α=0.05），预计脱落率<20%。

分析：意向治疗（ITT）原则，Cochran-Mantel-Haenszel检验（主要结局），混合效应模型（次要结局）。

【研究结果】

1.参与者的特点

在2020 年 6 月 12 日至 2023 年 1 月 31 日期间，328 名参与者被纳入并随机分配接受 10 毫克达格列净（165 名参与者）或安慰剂（163 名参与者）的卡路里限制，并构成意向治疗人群。两组参与者的基线特征相似。参与者的平均年龄为 46.7 岁，66% （218/328） 为男性，平均体重指数为 28.2。平均 HbA1c为 7.3%，45% （148/328） 的参与者在基线时接受了二甲双胍治疗。在试验期间，两组的能量摄入和碳水化合物、蛋白质和脂肪的能量摄入百分比相似。同样，两组的身体活动和 SF-12 身体和心理成分的评分相似。

2.主要结局-糖尿病缓解

达格列净组干预的中位持续时间为9 （IQR 4-12） 个月，安慰剂组为 12 （4-12） 个月。在试验期间，达格列净组 44% （73/165） 的参与者实现了糖尿病缓解，而安慰剂组为 28% （46/163）。根据受试者在基线时是否接受二甲双胍治疗分层，糖尿病缓解的风险比为 1.56（95% CI 1.17-2.09）。进一步调整干预时间和每个方案分析集后的结果相似。在对糖尿病长期缓解的进一步分析中，糖尿病缓解三个月的风险比为 1.64 （95% CI 1.14 - 2.37），糖尿病四个月缓解的风险比为 1.74 （1.18 - 2.56）。

3.次要结局

达格列净组从基线到最后一次就诊的平均体重减轻大于安慰剂组（5.0 （SD 4.5） v 3.2 （3.8） kg）。我们发现两组之间的体重变化存在显著差异（-1.3 （95% CI -1.9， -0.7） kg）。与对照组相比，达格列净组的代谢危险因素也显著改善，包括体脂量、收缩压、空腹血糖、HbA1c、HOMA-IR、高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯。此外，达格列净组和安慰剂组均与腰围、舒张压、HOMA-β、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和瘦体重的改善相关，两组之间没有差异。在使用多重插补数据的敏感性分析中，结果相似。

4.咖啡摄入量和咖啡饮用时间模式与死亡风险的联合关联

在试验期间，达格列净组报告了两起严重不良事件（尿路感染入院），占165 名参与者的 1.2%。试验期间没有发生死亡。两组轻度和中度不良事件的发生率相似。

【讨论和总结】

在这项多中心、双盲、随机对照试验中，达格列净联合适度热量限制显著提高了超重/肥胖2型糖尿病患者的糖尿病缓解率（44% vs 28%），并带来以下代谢改善：体重降低更显著；胰岛素抵抗改善；收缩压、体脂、甘油三酯及HDL-C水平均优于单纯热量限制组。该联合方案为早期2型糖尿病缓解提供了一种更可行、易推广的替代策略，相较于强化体重管理更具实用性。